Anomalie
della sostanza bianca nella schizofrenia deficitaria
GIOVANNI ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XXI – 14 dicembre 2024.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Dopo
l’abolizione delle forme di schizofrenia contemplate della nosografia classica
(simplex, ebefrenica, paranoide, catatonica), hanno
stentato ad affermarsi nuove categorie come sottotipi del disturbo
caratterizzato da deliri allucinazioni, stereotipie di moto, sintomi negativi e
cognitivi, ma da quando William T. Carpenter ha introdotto il concetto di “deficit
syndrome in schizophrenia”,
con la denominazione di deficit schizophrenia
o, in italiano, schizofrenia deficitaria, per riferirsi alle forme
caratterizzate fin dall’esordio dai sintomi negativi che rimangono persistenti,
perduranti e difficili da trattare, è stata riconosciuta questa sottoclasse
dalla massima parte degli psichiatri.
Per
la verità, come è facile verificare anche dalle nostre recensioni, la categoria
clinica esisteva già di fatto, senza un’etichetta, ma con l’identificazione
descrittiva di casi con prevalenza di sintomi negativi, deficit cognitivo e
resistenza ai neurolettici di prima generazione. Negli anni recenti sono state
rilevate, tra le forme con prevalenza di deliri e allucinazioni (“sintomi
positivi”) e la schizofrenia deficitaria, differenze non solo cliniche, ma
anche nelle neuroimmagini funzionali, nelle prestazioni neuropsicologiche,
nella semeiotica neurologica, nel pattern di fattori di rischio e nel
profilo di risposta farmacologico.
Ju Gao e colleghi hanno condotto uno
studio cross-sectional DTI-MRI CS per indagare
le anomalie della sostanza bianca nella schizofrenia deficitaria, ottenendo
risultati di sicuro interesse. Le pubblicazioni rilevanti sulla psicosi più
grave della nosografia psichiatrica sono numerosissime in questo periodo.
Tre
settimane fa, infatti, ci siamo occupati di schizofrenia con la recensione
nelle notule[1] di due studi sul miglioramento
della diagnosi precoce mediante l’impiego di segnali EEG, la fusione di più elementi
e l’intelligenza artificiale (AI), e con la presentazione di uno studio che ha
verificato la nozione di una deregolazione immunitaria nella neuropatologia
della schizofrenia[2], ipotizzata e rilevata da numerosi
gruppi di ricerca. Due settimane fa abbiamo presentato uno studio che ha affrontato
un noto problema: manifestazioni cliniche della psicosi schizofrenica possono
essere prodotte dall’alterazione della fisiologica separazione di fase
liquido-liquido (LLPS) mediata da KCTD10, membro di una famiglia di canali del K+;
una rara variante de novo di KCTD10 implicata in un certo numero di casi
di schizofrenia è stata indagata da Chenjun Mu e
colleghi, con risultati rilevanti[3].
Ma,
tornando allo studio di Ju Gao e colleghi che qui
recensiamo, seguendo l’ipotesi della disconnessione, i ricercatori hanno posto
in essere un’approfondita analisi di misure della sostanza bianca telencefalica
e hanno valutato i rapporti tra le peculiarità neuroanatomiche e le funzioni
cognitive in pazienti di schizofrenia deficitaria.
(Gao
J. et al., Distinct white matter abnormalities and cognitive impairments
in deficit schizophrenia: A cross-sectional diffusion tensor imaging study. Journal of Psychiatric Research – Epub ahead of print doi: 10.1016/j.jpsychires.2024.11.054, 2024).
La provenienza degli autori
è la seguente: Institute of Mental Health, Suzhou
Psychiatric Hospital, The Affiliated Guangji Hospital
of Soochow University, Suzhou, (Cina); Department of Psychiatry, Wutaishan Hospital of Yangzhou, Yangzhou, Jiangsu (Cina); Department
of Pediatric Psychiatry, Nanjing Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical
University, Nanjing, Jiangsu (Cina).
Come abbiamo
fatto più volte in precedenza[4], incluso cinque settimane fa[5], cogliamo l’occasione di questa recensione, sia per
introdurre il lettore non specialista agli aspetti essenziali della clinica e
della neuropatologia, sia per integrare queste nozioni con alcuni aggiornamenti
non ancora inclusi nei manuali di clinica psichiatrica. Parte dei brani
riportati di seguito sono stati citati in Note e Notizie 09-03-24
Infiammazione nella patogenesi della schizofrenia; mentre si è scelto di
non riportare gli aggiornamenti di genetica più recenti, per i quali si rimanda
a due studi presentati in aprile[6]; più avanti, in questo testo, si danno le indicazioni
per introdursi alla genetica e alla genomica della schizofrenia.
“L’approccio
clinico alla schizofrenia o psicosi schizofrenica prevede la
ripartizione delle manifestazioni in tre gruppi di segni e sintomi: positivi,
negativi e cognitivi. I sintomi positivi, ovvero produttivi,
e in particolare deliri e allucinazioni, sono i più sensibili ai trattamenti
con farmaci antipsicotici. Al contrario, i sintomi negativi, espressione
di deficit funzionali, quali povertà di linguaggio, negativismo, anedonia,
anaffettività, perdita di motivazione e riduzione della reattività emozionale,
insieme con un deficit cognitivo progressivo, sono i più resistenti al
trattamento, in quanto non possono giovarsi dell’effetto dei farmaci
attualmente in uso, che tendono a ridurre l’eccesso funzionale dopaminergico o
a riequilibrare altri neurotrasmettitori, ma non possono surrogare funzioni
deficitarie”[7]. Le basi neurofunzionali dei sintomi al livello di
sistemi neuronici sono studiate mediante fMRI, riportando le funzioni alterate
alle tre reti cerebrali principali DMN (default mode
network), CEN (central executive
network), SN (salience network); ma questo tipo di studi ha evidenziato alterazioni in tutte e
tre le reti e nelle loro interazioni in tutti i casi di schizofrenia.
Chi voglia
introdursi alla neurobiologia del disturbo può leggere: Note e Notizie
16-09-23 Appunti di neurobiologia della schizofrenia; per la genetica: Note
e Notizie 23-09-23 Appunti di genetica della schizofrenia; Note e
Notizie 21-10-23 Genomica della schizofrenia e sue implicazioni.
A
proposito della patogenesi: “La patogenesi della schizofrenia rimane
ancora indefinita, nonostante si siano acquisite nel campo della fisiopatologia
nozioni estese dall’ambito neurochimico a quello strutturale, dal livello
sinaptico a quello delle grandi reti neuroniche dell’encefalo. La stessa
genetica che, dal tempo delle analisi di associazione del Psychiatric GWAS
Consortium Coordinating Committee (2009) si è
arricchita di una quantità enorme di dati sui geni di rischio, non ha fornito
le indicazioni dalle quali si sperava di ricavare la ratio di processi
paradigmatici per l’eziopatogenesi di alterazioni probabilmente eterogenee in
termini molecolari, cellulari e di sistemi neuronici, ma accomunate clinicamente
da alcuni capisaldi sintomatologici.”[8]
Per
inquadrare le nuove nozioni nell’evoluzione della concezione della
schizofrenia:
“La schizofrenia, che interessa l’1%
della popolazione mondiale, costituendo una delle maggiori cause di disabilità
mentale, è la più grave delle alterazioni psichiche che accompagnano l’intera
vita di un paziente psichiatrico, dall’esordio in età giovanile o all’inizio
dell’età adulta fino alla morte, di dieci anni più precoce della media nella
popolazione generale. La concettualizzazione di questo disturbo come malattia
delle mente si deve al grande nosografista tedesco Emil Kraepelin che,
prendendo le mosse dal caso di uno studente brillante diventato inabile per i
compiti cognitivi più semplici dopo la comparsa dei sintomi, identificò un
piccolo gruppo di pazienti con un simile decorso caratterizzato dalla perdita
dell’intelligenza e, per questo elemento che gli parve caratterizzante, propose
la definizione diagnostica di demenza praecox.
Era dunque ben presente l’aspetto relativo
al limite cognitivo, poi per decenni trascurato, soprattutto per l’influenza
delle teorie psicodinamiche sulla genesi del disturbo, che attribuivano a
conflitti inconsci lo sviluppo di un funzionamento mentale aberrante e non
all’alterazione del fondamento neurobiologico cerebrale, necessario anche per i
più elementari processi di estrazione di significato dai messaggi verbali,
oltre che per induzione, deduzione, riconoscimento di nessi di causalità e
vincoli condizionali.
Lo stesso Eugen Bleuler[9], che introdusse il termine “schizofrenia” per indicare la frequente
scissione (schizo-) nello psichismo e, in particolare, la separazione
del tono affettivo ed emotivo dalla cognizione espressa nella comunicazione,
aveva ben presente il difetto intellettivo che peggiorava col progredire della
malattia.
A quell’epoca, l’opinione degli
psichiatri era concorde nel ritenere questo quadro psicopatologico la
conseguenza di una malattia del cervello con una forte base genetica, e
caratterizzata da un processo patologico che si supponeva diffuso nel
parenchima cerebrale, con particolare compromissione della corteccia, ritenuta
la base dei processi intellettivi. L’unica possibilità esistente a quel tempo
di studio del cervello consisteva nell’osservazione necroscopica e nel prelievo
autoptico di campioni di tessuto cerebrale, per lo studio istologico.
Gli stessi padri fondatori della
neuropatologia, Nissl, Alzheimer e Spielmeyer, condussero ricerche istologiche post-mortem
sul cervello di pazienti schizofrenici, descrivendo apparenti alterazioni che
si rivelarono incostanti e non caratterizzanti[10]. In particolare, nel 1897 Alzheimer segnalò una scomparsa locale di
cellule gangliari negli strati esterni della corteccia cerebrale; Klippel e
Lhermitte (1906) descrissero zone di demielinizzazione focale, il cui reale
valore di reperto istopatologico fu contestato, molto tempo dopo, da Adolf
Meyer e poi da Wolf e Cowen. Anche Buscaino in Italia (1921), capostipite di
una famiglia di neurologi illustri, compì studi neuropatologici sulla struttura
del cervello schizofrenico, descrivendo formazioni a grappolo, che si
rivelarono poi artefatti di preparazione del tessuto. Josephy (1930) descrisse
una sclerosi cellulare e una degenerazione grassa degli strati corticali, che
non trovarono riscontro in altri studi. Bruetsch, nel 1940, credette
addirittura di aver rinvenuto dei focolai reumatici nell’encefalo psicotico;
sicuro della bontà e significatività del reperto, postulò un ruolo eziologico
per la febbre reumatica.
Nel 1952 Winkelman riscontrò nel
cervello schizofrenico una perdita diffusa di neuroni, ma furono sollevati
dubbi circa la significatività del reperto che si ritenne potesse essere stato
generato dalle procedure istologiche impiegate. Allora, nel 1954, Cécilie e
Oskar Vogt[11], per superare questo problema, allestirono uno studio che prevedeva
un’accurata indagine seriale degli emisferi cerebrali mediante sezioni sottili
dello spessore di 8 μ in uno studio controllato, in cui i reperti
istologici dei cervelli dei pazienti erano comparati con identiche sezioni del
cervello di persone non affette da psicopatologia e decedute per cause non
cerebrali alla stessa età. I Vogt trovarono in tutti i cervelli schizofrenici
alterazioni assenti nei cervelli sani, anche se la localizzazione, l’aspetto
istologico e la densità variavano da un caso all’altro. I tre reperti
principali dei Vogt furono cellule colliquanti (Schwundzellen),
degenerazione vacuolare e liposclerosi.
Negli ultimi decenni, dopo oltre
cinquanta anni durante i quali la concezione neuropatologica della schizofrenia
è stata abbandonata in luogo di teorie eziologiche psicoanalitiche, relazionali
e comportamentali, si è tornati su più solide basi, fornite dalle metodiche di
neuroimmagine, dalla nuova genetica e dalle scoperte di neurobiologia
molecolare e neurochimica, a concepire le psicosi schizofreniche come
conseguenza di alterazioni del cervello[12]. Dalle differenze nel metabolismo cerebrale, nell’espressione dei
recettori, nelle dinamiche sinaptiche, negli equilibri fra sistemi neuronici,
nelle funzioni degli astrociti, fino a quelle emerse dallo studio delle
connessioni secondo i metodi del campo specializzato della connettomica, si
dispone di un’imponente raccolta di dati che individua le basi cerebrali di una
fisiopatologia, che non potrebbe essere spiegata nei termini obsoleti della
‘reazione maggiore’, contrapposta alla ‘reazione minore’ costituita dai
disturbi d’ansia”[13].
In passato
abbiamo affrontato il problema allora emergente dell’alterazione della funzione
talamica nella schizofrenia[14]/[15].
A
proposito dell’aver a lungo trascurato in psichiatria i sintomi cognitivi, in
parte coincidenti con alcuni sintomi negativi della schizofrenia, due anni fa
si osservava:
“La
cultura che voleva caratterizzare anche la distinzione fra la neurologia, come
la branca medica che si occupa di ictus, epilessie, tumori, traumi cerebrali, e
così via, e la psichiatria, che si occupa di ansia, fobie, attacchi di panico,
depressione e disturbi con deliri e allucinazioni, sollecitava l’attenzione sui
sintomi “propriamente psichiatrici” della schizofrenia, perché non si cadesse
nell’errore di considerarla una “demenza precoce” come era accaduto
nell’Ottocento. Probabilmente, questa enfasi eccessiva ha portato a trascurare
per molto tempo la considerazione e lo studio sistematico dell’indebolimento
cognitivo”[16].
In
realtà, nella clinica psichiatrica del disturbo schizofrenico si distinguono sintomi
positivi, quali
deliri e allucinazioni, sintomi negativi,
come l’anaffettività e il negativismo, e sintomi
cognitivi, quali disorganizzazione del pensiero, linguaggio soggettivo o
inappropriato, deficit di attenzione e memoria, senza contare le frequenti
stereotipie di moto.
Per
introdurre alle interpretazioni neuroevolutive dei sintomi della schizofrenia
correntemente adottate dagli psichiatri, mi rifaccio a un articolo del 20 marzo
2021[17]:
“Due anni fa ho ricordato un modello
neuroevolutivo della schizofrenia[18] attualmente oggetto di insegnamento in molte facoltà mediche di tutto il
mondo e proposto per la prima volta da Keshavan nel 1999: durante
l’embriogenesi noxae evolutive
portano alla displasia delle strutture costituenti alcune specifiche reti
neuroniche, causando in tal modo i segni premorbosi cognitivi e psicosociali;
durante l’adolescenza, un’eccessiva eliminazione di sinapsi determina
un’iperattività dopaminergica fasica e precipita la psicosi. Keshavan nota che,
dopo la manifestazione clinica della malattia, le alterazioni neurochimiche
possono condurre a processi neurodegenerativi.
Il motivo del successo di questo
modello è dato dal ‘sostegno’ ricevuto da numerose evidenze sperimentali. In
realtà, si tratta di una ricostruzione ragionevole e coerente con i dati dai
quali è stata desunta, e nulla esclude che sia corretta; tuttavia rimane troppo
generica rispetto all’esigenza di capire perché e come le ‘noxae’
causino una displasia responsabile di quei sintomi precoci e perché si
determini una perdita di sinapsi che causa iperfunzione dopaminergica[19]”[20]. Per quanto riguarda la reale o apparente perdita di sinapsi per
alterazione del meccanismo di selezione sinaptica, si veda nelle nostre
trattazioni di genetica della schizofrenia citate più sopra.
Ritorniamo ora all’indagine
morfo-funzionale di Ju Gao e colleghi sul cervello affetto da schizofrenia
deficitaria. Lo studio trasversale è stato condotto su un campione complessivo
di 111 volontari, così ripartiti: 35 affetti dalla forma con sindrome
deficitaria della psicosi, 37 affetti da disturbo schizofrenico e 39 sani
fungenti da gruppo di controllo. Tutti i partecipanti allo studio erano di
sesso maschile e i partecipanti erano corrispondenti 1:1 per età e grado di
istruzione. Il metodo statistico spaziale basato sul tratto è stato
realizzato per rilevare differenze nell’anisotropia frazionale (FA),
nella diffusività media (MD), nella diffusività assiale (AD) e
nella diffusività radiale (RD), fra i tre gruppi di volontari.
Le funzioni
cognitive sono state stimate mediante il Mini-Mental
State Examination (MMSE) e la Mattis Dementia
Rating Scale (MDRS). Sono state effettuate analisi di correlazione tra i
dati di misura della sostanza bianca e i risultati psicometrici.
Gli esiti hanno
mostrato differenze significative nei dati di diffusione (FA, RD, AD, MD),
particolarmente nel corpo calloso, nella corona radiata e nelle
radiazioni del talamo. I pazienti di schizofrenia deficitaria hanno
presentato, rispetto al disturbo schizofrenico, una maggiore riduzione di FA e
un aumento di RD, specialmente nella radiazione talamica posteriore e nel
fascicolo longitudinale superiore di destra.
Le analisi di
correlazione hanno rivelato che una minore FA in regioni specifiche era
associata a peggiori risultati cognitivi e sintomi clinici più gravi.
Gli autori dello
studio sottolineano che questi risultati supportano l’ipotesi disconnessionista della schizofrenia, ed evidenziano i
meccanismi patologici distinti delle alterazioni della sostanza bianca nella
forma con deficit. Le correlazioni nelle regioni cruciali della sostanza bianca
suggeriscono alterazioni nei circuiti a feedback talamo-corticali,
contribuendo potenzialmente al difetto cognitivo di questi pazienti.
Concludendo, si
può dire che questo studio fornisce una correlazione più dettagliata e
specifica tra le alterazioni strutturali cerebrali e le manifestazioni cliniche
della schizofrenia deficitaria.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni
Rossi
BM&L-14 dicembre 2024
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fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 23-11-24
Notule.
[2] Note e Notizie 23-11-24 Deregolazione
immune nella schizofrenia.
[3] Note e Notizie 30-11-24 Contributo alla schizofrenia della variante KCTD10
p.C124W.
[4] Note e Notizie 18-05-24
Amigdala e sua covarianza nella schizofrenia; Note e Notizie 18-05-24
Stem olfattive come modello di disfunzioni nella schizofrenia, Note e
Notizie 26-10-24 La riduzione
di GluN ippocampale riproduce la schizofrenia ecc.
[5] Note e Notizie 02-11-24 Polimorfismi di miRNA associati alla
schizofrenia.
[6] Si vedano: Note e Notizie
27-04-24 Espressione genetica corticale e rapporti con autismo e schizofrenia;
Note e Notizie 20-04-24 Determinanti genetici condivisi tra autismo e
schizofrenia.
[7] Note e Notizie 18-11-23 Reti alterate nella schizofrenia con sintomi negativi persistenti.
[8] Note e Notizie 04-03-23 Il deficit di recettori H2 nella patogenesi della
schizofrenia.
[9] Sulla storia delle origini della
diagnosi di schizofrenia e sull’evoluzione del concetto in psicopatologia vi
sono numerosi riferimenti negli scritti pubblicati nelle “Note e Notizie”;
nella sezione “In Corso” sotto il titolo “La concezione dei disturbi mentali
nella storia” si può leggere una cronologia che, in brevissime sintesi
concettuali, elenca l’evoluzione che si è avuta nel concetto di malattia mentale
dalle prime tracce scritte, risalenti al 3400 a.C., fino ai giorni nostri.
[10] Le nozioni storiche riportate di
seguito sono tratte da una relazione del nostro presidente; per le indicazioni
bibliografiche complete si veda in Silvano Arieti, Interpretazione
della Schizofrenia, in 2 voll., Feltrinelli, Milano 1978.
[11] Ai coniugi Vogt è intitolato un
istituto di ricerca nel quale è esposta un’interessante collezione di cervelli.
Oskar Vogt divenne celebre per lo studio del cervello di Lenin, nel quale rilevò
cellule piramidali giganti della corteccia di dimensioni notevolmente superiori
alla media.
[12] Sicuramente una parte non
trascurabile in questa evoluzione l’hanno avuta i numerosi istituti di ricerca
che hanno dedicato le proprie attività alla ricerca di correlati neurobiologici
dei disturbi mentali e le riviste, come Molecular Psychiatry, che hanno
consentito la diffusione della conoscenza di risultati che hanno modificato dei
punti di vista che resistevano da decenni.
[13] Note e Notizie 16-11-19
Trattamento cognitivo della schizofrenia. Si veda anche: Note e Notizie
07-12-19 Differenze in S100b tra persone affette da schizofrenia.
[14] Note e Notizie 17-03-21
Alterata funzione del talamo nella schizofrenia.
[15] Note e Notizie 03-07-21
Talamo anteriore nei difetti cognitivi di autismo e schizofrenia.
[16] Note e Notizie 27-02-21 Il
deficit cognitivo della schizofrenia è legato alla disbindina. Si veda
anche lo studio maggiore sui rapporti fra geni associati alla schizofrenia e
volume delle aree cerebrali sottocorticali: Note e Notizie 20-02-16 Influenze genetiche su schizofrenia e volume
sottocorticale. Per i rapporti con la morfologia si veda anche: Note e Notizie 21-11-15 Nella schizofrenia
la normale asimmetria emisferica è ridotta e alterata e Note e Notizie 14-02-15 Segni di schizofrenia che precedono i sintomi
per una diagnosi precoce.
[17] Note e Notizie 20-03-21
Patogenesi della schizofrenia da splicing alternativo. Per questa
patogenesi si legga il testo integrale dell’articolo.
[18] Note e Notizie 16-02-19 Nella
schizofrenia la microglia riduce le sinapsi.
[19] È evidente la costruzione
deduttiva da dati e inferenze precedenti. Quando è stato proposto il modello,
il campo di studi della fisiopatologia della schizofrenia era ancora dominato
dall’ipotesi dell’iperfunzione dopaminergica, desunta dall’azione
anti-dopaminergica di fenotiazinici, butirrofenonici e altri neurolettici di
prima generazione efficaci nel ridurre deliri e allucinazioni degli
schizofrenici. Negli ultimi venti anni si è consolidata l’evidenza della
partecipazione di tutti i sistemi trasmettitoriali alla fisiopatologia, con una
prevalenza di interesse anche farmacologico per i sistemi neuronici a
segnalazione glutammatergica.
[20] Note e Notizie 20-03-21
Patogenesi della schizofrenia da splicing alternativo.